Печень – огромный орган без нервных окончаний, поэтому о его болезнях мы узнаем в последнюю очередь. К заболеваниям этого органа относится и цитолиз печени.
Гепатоцит: 1 — цитоплазма гепатоцита: 1.1 — гранулы гликогена; 2 — ядро
Главной особенностью цитолиза является то, что при этом синдроме повышается проницаемость клеточных оболочек гепатоцитов. Это могут быть как незначительные нарушения целостности оболочки клетки печени, так и их серьезные разрушения.
По МКБ 10 пересмотра синдром цитолиза печени относят либо к хроническому неуточненному гепатиту (К 73.9), либо к воспалительной неуточненной болезни печени, то есть К 75.9. Также называют этот недуг неспецифическим гепатитом.
При синдроме цитолиза растет активность в крови таких печеночных ферментов, как аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа и других. Также при цитолизе повышается содержание витамина В12 и железа в крови. Изменяются при этом не только оболочки гепатоцитов, но и их органеллы. Составные гепатоцитов выходят в организм, а в сами клетки попадает вода и натрий.
Такой процесс, как цитолиз, может быть запущен из-за самых разных патологических факторов. Вот самые распространенные.
Всем известно, что этанол- мощнейший гепатропный яд. Разрушение клеточных мембран может начаться при дозе от 40 -80 мл. чистого этанола. Также все зависит от дозы в сутки и частоты употребления этанолсодержащих напитков, пола и количества в организме ферментов, которые перерабатывают алкоголь.
Важно знать: поражения печени при злоупотреблении этанолом обратимы, если прекратить употреблять алкоголь и проводить восстановительное лечение органа.
- амебы;
- (взрослые и личинки);
- шистосомы;
- Лекарства
К сожалению, некоторые из них гепатоксичны. Остановить разрушение клеток органа в случае приема таких средств можно только отказавшись от лекарств. Всего известно более тысячи средств, повреждающих один из самых крупных органов нашего тела.
Среди них:
- лекарства от грибка;
- некоторые виды антибиотиков (например, тетрациклин);
- нестероидные противовоспалительные лекарства;
- некоторые слабительные;
- психотропные средства и нейролептики;
- антиметаболиты;
- антидепрессанты;
- противосудорожные;
- тамоксифен;
- средства от туберкулеза;
- глюкокортикоиды;
- цефтриаксон;
- половые гормоны (стероидные).
Риск повреждения клеток усиливается при сопутствующих болезнях печени, применении трех препаратов и больше одновременно, при беременности и в пожилом возрасте.
- Нарушение липидного обмена
Факторами риска здесь могут быть лишний вес, метаболический синдром, диабет, дислипидемия и артериальная гипертензия.
- Аутоиммунное поражение печени
Часто является причиной цитолиза у маленьких детей.
Также виновными в цитолизе могут быть вирусные , неправильное питание, голодание, опухоли в органе и метастазы, шок и т. д.
Симптомы
Как и большинство заболеваний печени, цитолиз о себе знать дает поздно. Обычно симптомы выражены не очень ярко. В первую очередь обратить внимание нужно на пожелтевшие белки глаз и кожу (виновен здесь выброс билирубина, желтуха).
Также характерны нарушения пищеварения, среди которых диспепсия, повышение кислотности и тяжесть в желудке, горечь после еды во рту или на голодный желудок.
Также могут наблюдаться астения, эндокринные расстройства (особенно связанные с половой сферой), геморрагический диатез, проблемы с кожей и нарушения роста волос, отеки.
Важно знать: при анализах крови в ней обнаруживают не только билирубин, но и железо, альдолазу, повышенное количество альбуминов. Также при цитолизе понижается свертываемость.
В этом видео вам расскажут о симптомах поражения печени.
Диагностика
Исследование при симптомах цитолиза должно быть комплексное. Это общий анализ крови, при котором обращают внимание на маркеры разрушения гепатоцитов (ЛДГ, АлАт, АсАт). Нормой ЛДГ является не больше 260 единиц на литр, а также 41 г/л у мужчина и 31 – у женщин. Также изучается количество в крови железа и билирубина.
Лечение традиционное
Лечением цитолитического синдрома занимаются гастроэнтерологи и терапевты. Здесь важно понимать, что цитолиз - это не столько болезнь, сколько процесс, вызванный другими недугами печени или разрушающими факторами. Первое, что нужно сделать – это устранить недуг или фактор, спровоцировавший цитолиз. Так что, лечение может начаться с исключения алкоголя, лекарственных препаратов или с диеты.
- Среди лекарств от цитолиза наиболее популярны гепатопротекторы или же цитопротекторы. К таким относятся эссенциальные фосфолипиды, урсодезоксихолевая кислота, силимарин, адметионин.
- Также возможно назначение препаратов L-орнитин-L-аспартата, пентокисифиллина и т. д.
Дополнительно применяться могут препараты для детокса. Но стандартом при лечении признаются именно эссенциальные фосфолипиды, например, эссенциале. Самое важное, как и при лечении других недугов – не назначать лекарственные средства самим себе.
Профилактика
- Правильное питание
Гепатоциты разрушает не только алкоголь, но и жирная пища, острое, сладости, жареное и жирное. Пусть в рационе всегда будет растительная пища и блюда с минимальной тепловой обработкой. Жиры тоже необходимы для клеточных мембран, но пусть это будет морская жирная рыба, молоко и кисломолочные продукты. Не менее нужны и фрукты, а также медленные углеводы.
- Очищение печени
- Ограничение в алкоголе
Разумеется, будьте осторожны и с алкоголем, особенно некачественным. Если немного вина или даже пива полезны для нервов, крови и желудка, то большие их дозы ослабляют самый большой орган тела, да и мембраны его клеток. Не менее важно отслеживать стерильность всех медицинских и косметических процедур, которые вы делаете, а также следить за личной гигиеной.
Синдром цитолиза характеризуется повреждением и разрушением гепатоцитов, которое является реакцией на воздействие каких-либо внешних вредных факторов.
Интересно знать, что это не типично «печеночное» явление. Процессы цитолиза могут встречаться и в клетках других органов. Иногда это считается физиологически нормальным при некоторых процессах в организме, например, эмбриогенезе.
Суть процесса цитолиза состоит в разрушении структуры клеток печени в результате некроза, дистрофии, повышения проницаемости клеточных мембран. При этом, разумеется, нарушается их функция. Повреждения клеток при цитолизе могут быть обратимыми (некробиотическая стадия) или необратимыми (некротическая стадия).
Пациент может не предъявлять жалобы, характерные для синдромов при .
Клинически цитолиз может выражаться типичными проявлениями, которые дают синдромы поражения печени. Это желтуха, лихорадка, астения и упадок сил (астеновегетативный синдром), диспепсические симптомы (тошнота, горечь во рту и т. д.), тяжесть или невыраженные боли в правой подреберной области. Пальпируется увеличенная печень, а иногда и селезенка. Эти и другие печеночные синдромы позволяют лишь предположить о поражении печени.
При проведении биохимических исследований возможно получить больше диагностической информации о присутствии синдрома цитолиза и степени его активности. Исследуется наличие в периферической крови субстанций, которые производятся или депонируются в клетках печени.
В норме эти вещества в большем количестве содержатся внутри гепатоцитов. При их повреждении, естественно, эти субстанции поступают в кровь, где обнаруживается их повышенное содержание.
Эти вещества подразделяют на две условные группы: индикаторные ферменты и билирубин.
Индикаторные ферменты являются показателями, или индикаторами, процесса цитолиза:
Билирубин определяется прямой (конъюгированный) и непрямой. Служит показателем паренхиматозной (печеночной) желтухи.
Играет важную роль определение соотношения этих индикаторных ферментов. Например: АСТ/АЛТ, ГГТ/АСТ, (АЛТ + АСТ)/ГДГ, ЛДГ/АСТ, АЛТ/ГДГ.
Также определяется снижение уровня факторов свертывания крови, некоторых белковых фракций (альбуминов), активности холинэстеразы и др. Это также указывает на нарушение соответствующих функций печени в результате разрушения гепатоцитов.
Часто единственной причиной, заставляющей врача проводить дополнительные обследования для выявления возможной патологии печени, является только повышение уровня сывороточных трансаминаз – аланинаминотрансферазы (АЛТ или АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ или АсАТ).
Не подлежит сомнению, что самым достоверным методом диагностики процессов цитолиза гепатоцитов является . Но, следует отметить, что данный метод диагностики доступен и желателен не во всех случаях.
Рассмотрим наиболее распространённые из них.
Этанол, основная составляющая любого алкогольного напитка, является гепатотропным ядом. При чрезмерном и длительном его употреблении развивается алкогольная болезнь печени.
Выраженность поражения органа зависит от суточной дозы и продолжительности употребления алкоголя и его типа, пола, генетического разнообразия ферментов, перерабатывающих алкоголь (алкогольдегидрогеназы, ацетальдегиддегидрогеназы и цитохрома Р 450).
Важно понимать, что патологические изменения печени при алкогольной болезни, особенно в начальных её стадиях, являются обратимыми при условии полного отказа от употребления алкоголя и проведения восстановительной терапии.
Алкогольная болезнь печени проходит три стадии: стеатоз или жировой гепатоз, цирроз.
При диагностике этого заболевания важен анамнез, в котором есть указания на частое употребление алкоголя в дозах, превышающих рекомендуемые. При дополнительном обследовании выявляются признаки длительной алкогольной интоксикации, повышенное содержание этилового спирта в организме. Печень, а часто и селезенка, увеличены. В крови определяются повышенные уровни практически всех индикаторных ферментов, билирубина. При этом вирусные маркеры не определяются. В биопсийном материале при развитии алкогольного гепатита или цирроза выявляется характерный алкогольный гиалин – тельца Мэллори.
Гепатотоксичность лекарственных средств нередко наблюдается в виде их побочного действия. К сожалению, нет четких принципов терапии этих осложнений, кроме отмены препарата. Разумеется, в большинстве случаев такие медикаменты изымаются из обращения. Однако, по данным литературных источников, существует более 1000 лекарственных средств, которые могут вызвать в той или иной степени.
Ведущей причиной печеночной недостаточности, приводящей к трансплантации печени, в большинстве стран является именно приём лекарственных средств.
К гепатотоксическим лекарственным средствам, применение которых вызывает лекарственно-индуцированное повреждение печени более, чем у 45% пациентов, относятся:
Длительный приём комбинированных оральных контрацептивов увеличивает вероятность развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари).
При приёме анаболических стероидов, эстрогенов, андрогенов, цефтриаксона и некоторых других препаратов к синдрому цитолиза может присоединиться синдром холестаза.
К факторам риска, определяющим усиление гепатотоксических свойств лекарственных средств, относятся:
После отмены лекарственных препаратов изменения печени в большинстве случаев претерпевают обратное развитие.
Существует пять основных вирусов гепатита: A, B, C, D, E. Путь передачи гепатитов A и E – употребление в пищу загрязнённых продуктов или воды, а гепатиты B, C, D передаются при парентеральном контакте с инфицированными биологическими жидкостями организма (чаще всего кровью).
Также вирусный гепатит могут вызывать вирусы краснухи, цитомегаловируса, Эпштейна-Барр, ВИЧ и другие.
Учитывая распространённость гепатотропных вирусов в социуме, рекомендуется при обнаружении признаков цитолиза печени проводить определение маркеров инфицирования в крови больного. Например, на наличие гепатита В указывает определение HBeAg, anti-HBc IgM, HBV DNA, DNA-p в крови и HBcAg в ткани печени; на поражение гепатитом С – HCV RNA, anti-HCV IgM в крови; вирус гепатита D проявляется определением anti-HDV IgM, HDV RNA в крови.
Также вирусное поражение гепатоцитов можно заподозрить и по данным анамнеза, по результатам пункционной биопсии.
Активная репликация вируса в организме больного требует обязательного назначения противовирусной терапии.
Липотоксическое поражение возникает при алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени. Морфологические изменения в пунктатах при этих заболеваниях практически идентичны, однако, причины, их вызывающие, различаются.
Рассмотрим кратко патологию печени, не связанную с алкоголем – неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП или НЖБП).
НЖБП является, пожалуй, самым распространённым заболеванием печени в настоящее время. Это связано с увеличением у популяции такой патологии, как ожирение. Собственно, ожирение в большинстве случаев является одним из симптомов метаболического синдрома. НЖБП характеризуется избыточным накоплением жиров (свыше 4–5%) в паренхиме.
Патогенез патологии вплотную связан с явлением резистентности к инсулину, при котором нарушается нормальный обмен углеводов, липидов и пуринов. При этом осуществляется накопление в ткани печени триглицеридов с формированием жирового гепатоза. Далее, из-за выхода из жировой ткани и синтеза в клетках печени свободных жирных кислот, происходит нарушение процессов окисления липидов с развитием в гепатоцитах явлений воспаления с последующей клеточной деструкцией.
Однако, в анамнезе отсутствуют указания на приём алкоголя в гепатотоксических дозах. Чаще развивается у женщин старше 50–60 лет. В последние годы отмечается увеличение частоты заболевания в детской возрастной группе.
Основные факторы риска – наличие ожирения и/или сахарного диабета, особенно второго типа, с инсулинорезистентностью; артериальная гипертензия; дислипидемия. Часто НАЖБП рассматривается, как печёночный компонент в структуре метаболического синдрома.
Клинические проявления скудные или отсутствуют. Определяются повышенные уровни индикаторных ферментов. Собственно, чаще всего происходит случайное выявление синдрома цитолиза при биохимическом исследовании крови, иногда по совершенно другим причинам, и является толчком для дальнейшего обследования больного.
Данные инструментальных исследований – УЗИ, КТ и МРТ помогают в верификации жирового гепатоза. Характерные изменения гепатоцитов в пунктате позволяют уточнить диагноз.
Диагностика НЖБП очень сложна вследствие необходимости строгого исключения остальных причин, которые могут привести к цитолизу, стеатозу и воспалительно-деструктивным изменениям в гепатоцитах.
Ведущим фактором поражения гепатоцитов при данной патологии являются иммунологические комплексы «аутоантиген-антитело», возникающие по неизвестной пока причине.
Аутоиммунный гепатит можно заподозрить, если при сборе анамнеза больной отрицает в прошлом переливания крови, прием лекарственных средств с гепатотоксическим действием, злоупотребления алкоголем; при отсутствии маркеров инфицирования вирусной инфекцией. При этом определяется значительный уровень гаммаглобулинемии и увеличения в крови уровня неспецифического IgG; появление и нарастание титров антинуклеарных, антигладкомышечных и антимикросомальных антител; значительно повышается активность АЛТ, АСТ и умеренно - щелочной фосфатазы. Специфические изменения наблюдаются и в пунктате ткани печени. При аутоиммунном гепатите всегда отсутствует поражение желчевыводящих протоков.
Об этих и других заболеваниях, вызывающих цитолиз гепатоцитов, можно прочитать на нашем сайте в соответствующих темах.
Как мы видим, причины, приводящие к цитолизу печеночной ткани, очень разнообразны. Задача врача состоит в правильной интерпретации клинических симптомов и результатов дополнительного обследования с последующим назначением адекватного лечения. А задача пациента – помочь врачу в постановке правильного диагноза, в том числе не скрывать возможные неприятные факты своей жизни - злоупотребление алкоголем укажет на возможную алкогольную болезнь печени; приём инъекционных наркотиков, беспорядочные половые связи в прошлом или настоящем позволит заподозрить вирусный гепатит B или C и т. д.
Цитолиз – процесс, когда клетка печени (гепатоцит) поддается негативному воздействию факторов, которые разрушают ее защитную оболочку. После этого активные клеточные ферменты выходят наружу и повреждают структуру печени, провоцируют некротизацию и дистрофические изменения органа. В силу разных факторов недуг возникает в любой период жизни. Например, автоиммунный в младенчестве, а жировое перерождение – после 50 лет.
В зависимости от стадии недуга, степени поражения структур цитолиз может не подавать симптомов длительный период. Частность или тотальное деструктивное изменение чаще всего проявляется пожелтением кожного покрова и белков глаз. Это провоцирует выброс билирубина в кровь. Поэтому желтуха – информативный признак нарушения метаболизма.
Характерно для цитолиза нарушение пищеварения: повышенная кислота желудочного сока, отрыжка, тяжесть после приема пищи, горький привкус во рту после еды или утром натощак. На поздних стадиях появляются симптомы увеличения органа, болезненности в подреберье правой стороны. Для полной картины того, насколько поражена система печень/желчный пузырь, проводят диагностику.
При появлении симптомов недуга печени, специалисты проводят комплексное исследование:
Провоцируют поражение печени разные факторы. Чаще всего функция органа и прочность оболочки гепатоцита страдает из-за:
Только определение количества ферментов, вирусов в крови, гистологическое исследование структуры тканей и этиологический опрос больного определяют причину недуга.
Хронический или острый недуг имеет симптомы: желтуха, болезненность и , нарушение процессов пищеварения.
Часто виновником патологического цитолиза гепатоцитов является алкоголь. При ежедневном употреблении, некачественном этилом спирте или суррогатах возникает неадекватная реакция: повышается активность ферментов печение, снижается плотность оболочек гепатоцитов. При этом начинается лизис органа. Токсическое воздействие на структуру тканей имеет 40-80 грамм чистого этилового спирта.
Печеночный синдром при злоупотреблении алкоголем длительное время может не давать симптомов. Но со временем горечь во рту и другие нарушения пищеварения сигнализируют о проблеме. Синдром цитолиза печени поддается коррекции медикаментозными средствами. Гепатоциты имеют высокую пластичность и способность к регенерации. Поэтому при полном отказе от алкоголя и соблюдении терапии лечение быстро дает позитивный результат при любых стадиях недуга.
Врожденные особенности иммунной системы иногда провоцируют печеночный синдром. Гепатоцит разрушается клеточным и гуморальным иммунитетом по необъяснимым причинам. От этой формы часто страдают дети. Выраженный симптом дисфункции органа может наблюдаться в первые дни после рождения. Аутоиммунный цитолиз стремительно развивается. Спасти жизнь и здоровье может только пересадка печени.
При этом заболевании характерно отсутствие поражений желчных проток. Желчный пузырь не увеличен, не имеет патологических изменений.
Длительный и бесконтрольный прием медикаментов чаще всего провоцирует цитолиз гепатоцитов. Особенно опасными являются нестероидные противовоспалительные средства, которые принимаются бесконтрольно и с нарушением рекомендаций инструкции. Также угрозу вызывают антибиотики, противогрибковые препараты. При нарушении терапии или самостоятельном приписывании препарата лекарственный компонент провоцирует не оздоровительный эффект, а печеночную недостаточность. Количество фармакологического средства также важно для печени. В инструкции к любому препарату указана граничная суточная доза, превышение которой провоцирует распад клеток органа.
Женщины подвергают себя опасности цитолиза при употреблении гормональных контрацептивов любой формы. Они провоцируют нарушение кровообращения в печени и желчном пузыре. Кровь становится более густой, токсические вещества хуже выводятся, увеличивается размер органа. Различные препараты гормонального характера оказывают токсическое воздействие на печень. И неважно, применяют его с терапевтической или противозачаточной целью.
Особенно внимательными с медикаментозным лечением надо быть женщинам при беременности. Плацента аккумулирует лекарства и отдает плоду. Результат – врожденные патологии органа. Чтобы предотвратить этот процесс в печени, смягчить действие лекарства, беременные в первый триместр по возможности отказываются от фармакологической терапии. Если это нереально, то врач индивидуально подбирает щадящие средства для коррекции здоровья.
Гепатит передают вирусы типов A, B, C, D, E. Некоторые попадают в организм при нарушении правил личной гигиены (не моют руки и продукты перед употреблением), другие – при незащищенном половом акте или не стерильных медицинских, косметологических (тату, татуаж) процедурах. Если есть признаки цитолиза, то пункционная биопсия печени точно определит вирус.
Противовирусная терапия современными фармакологическими средствами останавливает развитие недуга, стимулирует регенерацию поврежденных структур тканей. Клинический вирусный цитолиз начальных стадий быстрее подается коррекции. При нарушении функциональных возможностей органа стоит немедленно сдать анализы и начать лечение цитолиза печение.
Организм может спровоцировать недуг неправильным жировым обменом. Это происходит по нескольким причинам. Ожирение и сахарный диабет не инсулинового типа провоцируют нарушение жирового метаболизма. Гепатоциты начинают замещаться жировыми отложениями. Глицерин и жирные кислоты, которые входят в состав липидов, блокируют ферменты органа, разрушают защитную оболочку клеток. Поэтому здоровое питание, контроль массы тела и отказ от неполезной пищи, трансгенных жиров служит лучшей профилактикой жирового перерождения печени.
Повышенное кровоснабжение органа, высокое содержание гликогена и глюкозы делают печень самым привлекательным органов для гельминтов. Повреждать структуру ткани и провоцировать нарушения могут.
Лекция: ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
Лабораторные методы исследования в диагностике и лечении больных с заболеваниями печени позволяет врачу точно оценить сложные и многообразные функции печени, такие как:
«Функциональные пробы печени » – это в основном биохимические, а также радионуклидные тесты, свидетельствующие о функции и целостности основных структур печени.
Классификация функциональных проб печени по патофизиологическим синдромам
Синдром цитолиза – это синдром нарушения целостности гепатоцитов. Возникает вследствие нарушения структуры клеток печени. Главный фактор – нарушение целостности мембран гепатоцитов.
Характеризуется повышением в плазме крови активности индикаторных ферментов - АсАТ, АлАТ, ЛДГ и ее изоферментов - ЛДГ4 и ЛДГ3; специфических печеночных ферментов: фрукто-зо-1-фосфатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, а также концентрации ферритина, сывороточного железа, витамина В12 и билирубина главным образом за счет повышения прямой фракции.
В оценке степени выраженности патологического процесса основное значение придается активности АлАТ и АсАТ. Повышение их уровня в сыворотке крови менее чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная, от 5 до 10 раз - как средняя степень и свыше 10 раз - как высокая степень выраженности.
Морфологической основой этого синдрома являются гидропическая и ацидофильная дистрофия и некроз гепатоцитов с повреждением и повышением проницаемости клеточных мембран.
Синдром цитолиза отражает повышение концентрации трансаминаз АСТ, АЛТ, ГГТП (трансфераз) и билирубина в сыворотке крови.
Ферменты и изоферменты
Ферменты – специфические белки, которые выполняют в организме роль катализаторов. В сыворотке крови определяют три группы ферментов:
– клеточные;
– секреторные;
– экскреторные.
Клеточные ферменты в зависимости от локализации в тканях делят на две группы:
– неспецифические;
– органоспецифические, или индикаторные. Они специфичны только для одного определенного типа тканей.
Секреторные ферменты:
– церулоплазмин;
– псевдохолинэстераза;
– липопротеиновая липаза.
Эти ферменты синтезируются в печени и постоянно высвобождаются в плазму. Клиническое значение имеет снижение их активности за счет нарушений функции печени.
Экскреторные ферменты:
– альфа-амилаза;
– липаза;
– щелочная фосфатаза и др.
Образуются органами пищеварительной системы. При патологии и блокировании выхода ферментов, их активность в сыворотке крови значительно возрастает.
Изоферменты – различные формы ферментов, которые весьма близки по свойствам, но несколько отличаются друг от друга молекулярной формой.
Типы изменений активности ферментов:
– гиперферментемия (повышение);
– гипоферментемия (снижение);
– дисферментемия (появление в крови ферментов, которые в норме не обнаруживаются).
АСТ (АсАТ) -аспартатаминотрансфераза глутаматоксалоацетаттрансаминаза) в сыворотке.
Уровень активности в норме 10-30 МЕ/л*.
Широко распространена в сердце, печени, скелетной мускулатуре, почках, поджелудочной железе, легких и других органах.
Повышение наиболее выражено при поражении сердечной мышцы, остром гепатите и других тяжелых повреждениях клеток печени.
Умеренно повышается при механической желтухе, у больных с метастазами в печень и циррозом.
АЛТ (АлАТ) – аланинаминотрансфераза (глутаматпируваттрансаминаза) в сыворотке
Уровень активности в норме 7-40 МЕ/л*.
Является более чувствительным и специфичным, а часто первым, маркером повреждения клеток печени при остром гепатите, алкогольном и других тяжелых поражениях гепатоцитов.
При инфаркте миокарда повышение выявляют в 50-70 % случаев.
Сохранение повышенной активности трансаминаз более 6 мес. служит признаком хронического гепатита.
Коэффициент де Ритиса – отношение АСТ/АЛТ, в норме равно 1.33. При заболеваниях печени ниже этой величины, а при заболеваниях сердца – выше.
Билирубин-аминотрансферазная диссоциация – сочетание выраженной гипербилирубинемии (преимущественно за счет прямого) и низкой активности аминотрансфераз. Характерна для подпеченочной желтухи со стабильной желчной гипертензией, острой печеночной недостаточности.
ЩФ – щелочная фосфатаза в сыворотке
Для диагностики чаще проводят определение общей и костной ЩФ.
Уровень активности ЩФ в норме (реакция с фенилфосфатом)*
Повышение активности ЩФ наблюдается при:
– инфильтративном поражении печени (злокачественная опухоль, абсцесс, гранулема);
– обструкции билиарного тракта;
– склерозирующем холангите;
– первичном билиарном циррозе;
– отравлениях алкоголем;
– приеме гепатотоксических лекарств;
– инфекционном мононуклеозе, гепрпетической и цитомегаловирусной инфекции;
– повышенном метаболизме в костной ткани;
– внепеченочном сепсисе;
– язвенном колите;
– кишечных инфекциях;
– тиреотоксикозе;
– вакцинации против гепатита В.
Снижение активности наблюдается при:
– гипотиреозе;
– выраженной анемии;
– квашиоркоре;
– гипофосфатаземии.
ГГТП – гамма-глютамилтранспептидаза в сыворотке.
Уровень активности в норме у мужчин 10.4-33.8 МЕ/л, у женщин – 8.8.-22 МЕ/л*.
Чувствительный, но не специфический индикатор гепатобилиарных заболеваний. Отсутствие повышения активности ГГТП при костных заболеваниях позволяет дифференцировать источник повышения ЩФ.
Повышается при:
– токсическом поражении печени. Тест ценен для контроля лечения алкоголизма;
– острых гепатитах. Активность повышается раньше, чем АСТ и АЛТ;
– почечной недостаточности;
– инфаркте миокарда;
– панкреатите;
– сахарном диабете;
– опухолевом росте в печени;
– инфекционном мононуклеозе;
– холестазе (одновременно с ЩФ).
У детей ЩФ может быть повышена до периода полового созревания.
5-нуклеотидаза в сыворотке
Уровень активности в норме 2-17 МЕ/л*.
Относится к фосфатазам. Повышается при холестазах любой локализации. Главное отличие от ЩФ – отсутствие реакции 5-нуклеотидазы на костные заболевания. Особенно целесообразно ее определение у детей для дифференцирования физиологического повышения ЩФ от такового при заболеваниях печени.
Церулоплазмин (медьсодержащая оксидаза) – главный медьсодержащий белок плазмы. Относится к альфа-2-глобулинам.
Низкие уровни в сыворотке крови отмечаются при:
– болезни Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральной дегенерации) вследствие нарушения его синтеза в печени;
– нефротическом синдроме;
– заболеваниях ЖКТ;
– тяжелых заболеваниях печени из-за его потерь и нарушения синтеза.
Возрастание уровня наблюдается при:
– острых и хронических инфекционных заболеваниях;
– циррозе печени;
– гепатитах;
– инфаркте миокарда;
– системных заболеваниях;
– лимфогранулематозе;
– злокачественные новообразования. Успешная химио- и лучевая терапия сопровождается нормализацией уровня церулоплазмина.
* – Примечание редакции сайта : показатели нормальных величин могут отличаться в разных лабораториях.
Синдром холестаза – это наиболее частое клиническое проявление патологических процессов, протекающих в печени и характеризующихся уменьшением поступления желчи в ДПК вследствие нарушения желчеобразования, экскреции и/или выведения на каком-либо участке от гепатоцита до устья Фатерова сосочка.
Виды синдрома по причинам возникновения
Формы холестаза
По характеру течения :
– острый;
– хронический.
По наличию или отсутствию желтухи :
– безжелтушный;
– желтушный.
По наличию или отсутствию цитолиза :
– без цитолиза;
– с цитолизом.
По механизму развития :
1. Функциональный.
– врожденный;
– приобретенный.
2. Механический.
– неполный.
– неполный;
– полный.
Звенья патогенеза холестаза :
– нарушение образования желчных кислот из холестерина;
– повышение проницаемости желчных канальцев;
– усиленная анаболическая активность гепатоцитов;
– иммунное повреждение желчных протоков;
– обструкция просвета или внешнее сдавление крупных желчных протоков.
Ферменты – лабораторные маркеры холестаза: с опровождается повышением уровня в сыворотке крови ЩФ, ЛАП, ГГТФ, холестерина, Р-липопротеинов, конъюгированной фракции билирубина, желчных кислот, фосфолипидов, снижается экскреция бромсульфалеина (вофавердина) и радиофармакологических препаратов.
Лабораторные показатели холестаза:
ШФ
ГГТ
лейцинаминопептидаза
5-нуклеотидаза
билирубин (прямой)
холестерин
липопротеиды (Х)
желчные кислоты
Морфологической основой внутриклеточного холестаза являются ультраструктурные изменения гепатоцита - гиперплазия гладкой цитоплазматической сети, изменения билиарного полюса гепатоцита, накопление компонентов желчи в гепатоците, которые нередко сочетаются с цитолизом гепатоцитов. При внутрипеченочном холестазе выявляют накопление желчи в желчных ходах, а при внепеченочном - расширение междольковых желчных протоков.
Внутрипеченочный холестаз, причины развития.
Внутрипеченочный холестаз (ВХ) может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. Соответственно этому выделяют ВХ, обусловленный поражением гепатоцитов и каналикул, и ВХ, связанный с поражением протоков.
Внутрипеченочный холестаз (ВХ) характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. ВХ обусловлен либо нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов, либо повреждением внутрипеченочных протоков, либо их сочетанием.
Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными метаболическими нарушениями (холестаз беременных, при муковисцидозе, при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности и др.).
Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита, этиология которых неизвестна, а также для некоторых других заболеваний с известными причинами, например, для вторичного склерозирующего холангита.
Причины холестаза.
Внутрипеченочные.
Острые альтеративные процессы в гепатоцитах:
Хронические альтеративные процессы в гепатоцитах:
Внепеченочный холестаз, причины развития.
Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическим фактором (холедохолитиаз, стриктура в дистальной части общего желчного протока, аденома, опухоль и т.д.).
Причины внепеченочного холестаза.
Клинические признаки острого и хронического холестаза.
Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) – зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания.
Клинические признаки холестаза:
желтуха
ахоличный стул
зуд кожи
нарушение всасывания жиров
стеаторея
похудание
гиповитаминоз
А (“куриная слепота”)
D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы)
Е (мышечная слабость, поражение нервной системы – дети)
К (геморрагический синдром)
ксантомы
гиперпигментация кожи
холелитиаз
билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность)
Иммунновоспалительный синдром – этосиндром, который развивается при аутоиммунном поражении печени и является следствием резкого увеличение образования антител к различным элементам гепатоцита. Доминируют аутоиммунные реакции с развитием системных проявлений.
Развивается артриты, миокардиты, гемолитическая анемия, лимфаденопатии. Нередко развивается лихорадка, ускорение СОЭ.
Объективные данные: нерезкое увеличение селезенки, лимфаденопатия, увеличение селезенки.
Лабораторные признаки:
Общий белок
Гамама-глобулины
Осадочные пробы +
Ревматоидный фактор +
Антитела к митохондриям +
Ложноположительная реакция Вассермана +
Гуморальные иммунные реакции:
– повышение концентрации сывороточных гамма-глобулинов;
– иммуноглобулинов классов А, М, G. Для хронических вирусного и аутоиммунного гепатитов характерно преимущественное повышение уровня IgG, для первичного билиарного цирроза – IgM, для алкогольного поражения печени – IgA.
– образование противоорганных антител. Для диагностики аутоиммунных заболеваний печени определяют: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным волокнам (SMA), антитела к микросомам печени и почек (антиLKM-1, -3), антимитохондриальные антитела (AMA), антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R).
Специфические аутоантитела при аутоиммунных заболеваниях печени
Клеточные иммунные реакции проявляютсяизменением:
– нормального соотношения субпопуляций Т- и В-лимфоцитов;
– количества клеток, несущих те или иные поверхностные мембранные маркеры;
– сывороточных концентраций противовоспалительных и прововоспалительных цитокинов.
Клиническое значение показателей клеточного иммунитета ограничено сложностью и высокой стоимостью исследований, а также низкой специфичностью.
Синдром печеночноклеточной недостаточности – это синдром отражающий нарушение синтетической и обезвреживающей функции печени.
Нарушение синтетической функции отражает снижение сывороточных концентраций:
– общего белка и альбумина;
– протромбина и других факторов свертывания крови (II, V, VII факторов свертывания крови);
– холинэстеразы;
– альфа-липопротеинов
– трансферрина,
– холестерина.
Снижение обезвреживающей функции сопровождается увеличением сывороточных концентраций:
– билирубина за счет неконъюгированной фракции
– аммиака;
– ароматических аминокислот;
– фенолов.
Эти показатели коррелируют с выраженностью печеночной энцефалопатии .
Морфологическим субстратом синдрома являются выраженные дистрофические изменения гепатоцитов и/или значительное уменьшение функционирующей паренхимы печени вследствие ее некротических изменений.
Синдром «шунтирования»
Лабораторные маркеры синдрома – повышение содержания аммиака, фенолов, свободных
аминокислот.
Встречается не только при развитии портоковальных анастомозов вследствие портальной гипертензии (например, при циррозе печени), но и при выраженных паренхиматозных поражениях печени, например, при жировой дистрофии печени, хроническом агрессивном гепатите, острой желтой атрофии печени и др. Следует помнить, что содержание аммиака в сыворотке крови может быть увеличено при почечном ацидозе, хронической почечной недостаточности, наследственных дефектах ферментов синтеза мочевины и др.
Индикаторы шунтирования печени.
Имеются в виду вещества, которые в норме поступают из кишечника по системе воротной вены в печень и там инактивируются. При портокавальном шунтировании крови они появляются в активной циркуляции. Чем выше их концентрация в плазме крови, тем больше шунт. Маркерами шунтирования печени являются: 1) аммиак и его производные; 2) фенол; 3) аминокислоты - тирозин, фенилаланин, триптофан; 4) жирные кислоты с короткой цепью.
В норме концентрация аммиака в крови до 70 мкмоль/л. Можно проводить пробу с нагрузкой хлоридом аммония. Аммиак оказывает выраженное токсическое действием на ЦНС, особенно на фоне метаболического алкалоза.
Фенол (в норме концентрация в крови до 50 мкмоль/л) характеризуется выраженным токсическим действием на мозг, вырабатывается в кишечнике под воздействием микробов кишечного происхождения. По мнению G. Branner и соавт. (1983), работавших над созданием искусственной печени, фенол можно рассматривать как высокотоксичное вещество, хорошо моделирующее гепатогенную энцефалопатию.
Ароматические аминокислоты, превращаясь в тирамин и октопамин, выполняют роль ложных нейротрансмиттеров, вытесняющих допамин и норадреналин с рецепторов. Антагонистами ароматических аминокислот в известной мере являются аминокислоты с разветвленной структурой - лейцин, изолейцин, валин. Последние утилизируются в организме в процессе глюконеогенеза, особенно в клетках мозга. В норме соотношение валин + лейцин + изолейцин/фенилаланин +тирозин = 3-3,5. При портопеченочной недостаточности оно обычно < 1,0. Такой профиль аминокислот считается характерным для шунтовой энцефалопатии. Из триптофана образуются индол и скатол, которые также способствуют энцефалопатии.
Жирные кислоты с короткой цепью - масляная (бутановая - С4), валериановая (пентановая - С5), капроновая (гексановая - С6), каприловая (октановая - С8) - также являются высокотоксичными для головного мозга, особенно масляная и валериановая.
Синдром регенерации и опухолевого роста
Индикатором регенерации и опухолевого роста печени считается а-фетопротеин (АФП) сыворотки крови. Главным его источником является гепатоцит. Чем выше концентрация АФП (> 500 нг/мл), тем больше вероятность карциномы печени, рака общего желчного протока. Повышение ее до 50-100 нг/мл может свидетельствовать об остром гепатите и других болезнях, включая регенераторные процессы, наблюдающиеся при циррозе печени. В норме АФП практически отсутствует.
С целью ранней диагностики опухолевых заболеваний весьма информативным является исследование ассоциированного с карциномой антигена СА 199.
Международные исследования открыли множество новых патогенетических механизмов развития заболеваний печени, пролили свет на ранее «темные» аспекты развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), аутоиммунных и вирусных гепатитов. Тем не менее одним из основополагающих процессов, протекающих в печени при развитии заболеваний разной этиологии, остается синдром цитолиза. Процессы, составляющие данный синдром, будут еще долго оставаться значимыми для клиницистов.
При обращении пациентов к врачу, проведении скрининговой диагностики или регулярных медицинских осмотров, обследования по поводу разных заболеваний часто сопутствующей находкой в анализах крови является повышение печеночных трансаминаз: аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) - показателей цитолиза. Обычно пациенты не предъявляют каких-либо специфических жалоб в связи с заболеванием печени, и обнаружение цитолиза представляет для врача проблему с точки зрения как диагностики, так и назначения лечения до момента постановки окончательного диагноза.
Синдром цитолиза (неуточненный или неспецифический гепатит)
Синдром представляет собой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением АСТ и АЛТ как неспецифической реакцией клеток печени на действие повреждающих факторов и проявляется на клеточном уровне разрушением гепатоцитов. Шифруется данный синдром по Международной классификации болезней 10-го пересмотра кодом К75.9, что соответствует воспалительной болезни печени неуточненной, или К73.9 - хроническому гепатиту неуточненному.
Классическое определение воспалительного процесса по Корнелию Цельсу включает в себя боль (dolor), гипертермию (calor), покраснение (rubor), отек (tumor), нарушение функции (functio laesa). Применительно к заболеваниям печени, как известно, не все пункты этого определения могут быть справедливы вследствие особенностей самой ткани печени и ее иннервации.
Сущность процесса цитолиза заключается в разрушении клеточной мембраны гепатоцита, причем повреждающий фактор в зависимости от этиологии заболевания может быть разным. Происходит нарушение целостности мембраны, и внутриклеточные ферменты выходят из цитоплазмы клетки в межклеточную жидкость и кровь (рис. 1). Уже в крови становится возможным определение трансаминаз АСТ и АЛТ.
Причины поражения печени могут быть разными.
Наиболее часто встречающимся заболеванием является НАЖБП в рамках метаболического синдрома. Из патогенеза заболевания в рамках развития цитолиза интересным представляется токсическое действие липопротеинов при прохождении через печень. Всасываясь в кишечнике, в том числе за счет влияния микрофлоры, жиры попадают в систему воротной вены печени. Только после этого они распределяются в висцеральные или париетальные жировые отложения или метаболизируются организмом. Прохождение избыточного количества липопротеинов и их провоспалительное действие активируют звездчатые (стеллатные) клетки печени, стимулируют синтез фактора некроза опухолей (ФНО) и синтез коллагена (рис. 2). Все указанные процессы приводят к развитию воспалительных изменений в печени, стеатозу и стеатогепатиту с исходом в фиброз печени .
Другой частой причиной развития цитолиза является токсическое действие разных веществ, в том числе метаболитов алкоголя, лекарственных препаратов. По результатам ряда исследований, например NHANES III (National Health And Nutritional Examination Survey), определены допустимые дозы потребления алкоголя, не приводящие к развитию токсического влияния на ткань печени. Эти дозы были названы стандартными дозами алкоголя. Допустимым является потребление 1 стандартной дозы алкоголя для женщин и 2 - для мужчин. Стандартной дозой считается 20 г чистого этанола. Также определены гепатотоксичные и циррогенные дозы алкоголя (см. табл.) .
Лекарственные поражения печени возможны как индивидуальная или дозозависимая реакция при употреблении ряда гепатотоксических медикаментов. Для этого вида поражений печени специфичны физико-химические или иммунные механизмы действия, а также метаболизирование препаратов в системе цитохромов печени. Морфологически гепатотоксичность реализуется острыми или хроническими реакциями со стороны паренхимы печени (некрозы гепатоцитов), сосудистыми изменениями, воспалительными изменениями, фиброзом или сочетанными реакциями (рис. 3) .
Диагностика и дифференциальный диагноз
На практике врачи встречают сложности в дифференциальной диагностике заболеваний печени, поскольку в ряде случаев нет достоверных и специфических признаков, позволяющих идентифицировать поражения печени, такие как алкогольная жировая болезнь печени и НАЖБП или лекарственный гепатит. Зачастую выручают ключевые данные анамнеза, использовать которые поз-воляют доверительные и правильно построенные взаимоотношения с пациентом. При сборе анамнеза целесообразно уточнять привычки употребления алкоголя и его количество, прием медикаментов по поводу всех заболеваний у пациента, употребление наркотиков, длительность возникновения симптоматики при ее наличии, связь с разными факторами.
По лабораторным данным необходимо устанавливать выраженность цитолиза. Обычно для этого используется кратность превышения референтных значений для каждого показателя, например, АСТ повышено в 5 раз, или на 5 норм, АЛТ превышает значения в 12 раз, или на 12 норм. Цитолиз более 5 норм определяется как умеренный, от 5 до 10 норм - выраженный и более 10 норм - высокий. В зависимости от изменения показателей цитолиза определяется риск развития осложнений (печеночная и почечная недостаточность или комы) и решается вопрос тактики лечения .
Следующим «стандартным» обследованием обычно служит ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. К сожалению, исследование мало информативное в отношении дифференциального диагноза и определения стадии поражения печени и морфологических изменений. Однако УЗИ может выявить признаки портальной гипертензии, косвенно подтверждающие цирроз печени или нарушения проходимости желчевыводящих путей.
При УЗИ печени чаще отмечается увеличение эхогенности печени, реже - диффузная неоднородность ткани печени и увеличение ее размеров, гепатомегалия, наличие свободной жидкости в брюшной полости, варикозное расширение вен пищевода. Большое значение также имеет эктопическое отложение жира в поджелудочной железе, приводящее к развитию стеатоза, что сопровождает стеатоз и фиброз печени при НАЖБП .
Однако, учитывая сложную воспроизводимость и неоднозначность интерпретации полученных с помощью УЗИ данных, а также сложностей фиксации результатов для оценки динамики изменений, необходимо было использование ряда других методик.
Несмотря на огромное разнообразие этиологических факторов и причин, приводящих к развитию заболеваний печени, важным представляется общность патогенеза болезней печени, протекающих в последовательности печеночного континуума. Разными являются только пусковые механизмы и преобладающие исходы.
Все заболевания печени, рассматривая морфологическую картину и изменения структуры печени, протекают по единой последовательности. Данная совокупность стадий поражения печени составляет печеночный континуум, имеющий в качестве исходов печеночную недостаточность или гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени). Этиоло гия заболевания определяет предрасположенность к одному из исходов. Так, например, эпидемиологические исследования выявляют большую частоту развития карциномы печени при вирусных гепатитах и, напротив, большую частоту развития печеночной недостаточности при алкогольной болезни печени. Данные ряда авторов показывают следующую динамику развития патологических процессов: НАЖБП в стадии стеатоза у 7-10% пациентов в течение 10 лет прогрессирует до цирроза печени, а стеатогепатит в течение 10 лет развивается до цирроза у 30% пациентов (рис. 4) .
Количественное определение степени стеатоза и фиброза печени производится с использованием трех традиционных методик: биопсия, непрямая эластография, лабораторные индексы. Каждый из методов имеет свои показания и противопоказания, плюсы и минусы использования; «золотым стандартом» диагностики является биопсия печени .
В последнее время неинвазивная диагностика переживает настоящий бум, и есть целый ряд тест-панелей, предназначенных для идентификации степени фиброза печени, активности воспалительного процесса, однако большинство исследований в этой области были выполнены у пациентов с хроническим поражением печени.
Уровень достоверности определения фиброза и цирроза печени с использованием биопрогностических тестов составляет 0,77-0,85. По данным российских исследований, при хроническом вирусном гепатите для начальных стадий фиброза диагностическая точность методов более 70%, при выраженном фиброзе и циррозе - до 100% .
Проведение данных исследований позволяет оценить морфологические изменения структуры печени, оценить тяжесть фиброза и воспалительных изменений, оценить возможные сопутствующие поражения, сформулировать окончательный диагноз. На основании полученных данных принимается решение об объеме проводимого лечения. Контрольное проведение исследования позволяет оценить эффективность проведенного лечения и динамику процесса.
Классическая диагностика строится на определении изменений структуры печени и стадии процесса, а также выяснении этиологии заболевания. В этом аспекте дифференциальный диагноз формируется на основании основных четырех печеночных синдромов (рис. 5).
Ряд показателей биохимического анализа крови позволяет более точно сформулировать диагноз. Так, имеет значение соотношение показателей трансаминаз АСТ и АЛТ, относительно свидетельствующее в пользу пре-имущественно алкогольной или неалкогольной этиологии гепатита, при различии более чем в 2 раза .
Значения уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) и g -глутамилтранспептидазы (ГГТ) обычно свидетельствуют в пользу токсического генеза гепатита, алкогольного или лекарственного, однако могут повышаться и при явлениях холестаза. Следует помнить, что холестатические заболевания печени сопровождаются повышением показателей билирубина и в подобной ситуации необходимо проведение дифференциального диагноза между паренхиматозной, надпеченочной и подпеченочной желтухами .
Изолированное функциональное повышение уровня общего билирубина может наблюдаться при наследственном генетически обусловленном синдроме Жильбера, подтверждение которого производится с помощью функциональной пробы с фенобарбиталом. Окончательно установить данный синдром можно с помощью проведения генетического исследования на определение в генах синтеза белков, ответственных за конъюгацию билирубина (рис. 6).
Параметрами анализов крови, свидетельствующими в пользу НАЖБП, могут служить повышение уровня глюкозы, нарушения толерантности к глюкозе - НТГ (определяемые специальным тестом), повышение уровней холестерина и/или его фракций, а также высокие концентрации С-пептида. Снижение синтетической функции печени коррелирует с уменьшением концентрации альбумина и общего белка, со снижением протромбинового индекса.
В пользу алкогольной болезни печени могут свидетельствовать признаки железодефицитной анемии, микроцитоз эритроцитов, снижение содержания железа и ферритина и увеличение железосвязывающей способности сыворотки. Противоположное изменение указанных показателей крови, связанных с обменом железа, отмечается при гемохроматозах, наследственных нарушениях и синдроме перегрузки железом .
Повышение уровней g -глобулинов предполагает дальнейшую дифференциальную диагностику, в том числе исключение аутоиммунных нарушений. Аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) сопровождаются повышением нуклеарного фактора (NF) и специфических антител - антинуклеарных (ANA), антимитохондриальных (AMA), антител к гладким мышечным клеткам (ASMA). Крайне редко встречаются формы заболеваний без образования антител или с перекрестными реакциями, в таких случаях процесс дифференциальной диагностики занимает длительное время.
Исключение вирусных гепатитов возможно только по специфическим антителам или антигенам. Инфицирование вирусом гепатита А (HAV) сопровождается определением анти-HAV Ig, причем при постинфекционном или поствакцинационном иммунитете данные антитела также определяются. Наличие острого процесса характеризуется определением анти-HAV IgM. Вирусный гепатит В подтверждается наличием HBsAg, при вирусном гепатите С (HCV) определяются анти-HCV IgM и/или IgG. При выявлении вирусного гепатита В обязательно определение коинфекции или суперинфекции гепатита D .
Лечение
Период проведения дифференциальной диагностики зачастую требует большого количества времени, тем не менее в данный период пациент должен получать какую-то терапию. Лечение заболеваний печени должно быть комплексным и включать в себя несколько компонентов. Симптоматическое лечение, направленное на улучшение самочувствия пациента, обычно не требуется в связи со скудной симптоматикой. Этиотропное лечение возможно назначать только при окончательно установленном диагнозе. Поскольку в данной статье обсуждается недифференцированное состояние, особенности данного вида лечения не рассматриваются. Факт обнаружения цитолиза позволяет начать лечение с патогенетической терапии (рис. 7) .
Процессы разрушения гепатоцитов разной этиологии, сопровождающиеся цитолизом, связаны с повреждением клеточных мембран посредством различных патогенетических механизмов. В соответствии с этим целью патогенетического лечения является восстановление мембран гепатоцитов и, как следствие, уменьшение цитолиза, снижение повреждения печени, уменьшение риска осложнений.
Стандарты лечения Европейского общества по изучению печени (EASL) и Американской гастроэнте рологической ассоциации (AGA) предусматривают назначение с этой целью цитопротекторов (гепатопротекторов) . Российские стандарты лечения заболеваний печени, у твержденные приказами Мин-здравсоцразвития РФ, также предусматривают назначение гепатопротекторов, к которым относятся эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), препа раты расторопши (силимарин), адеметионин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) . Однако вопросы лечения до сегодняшнего дня остаются дискуссионными.
Гепатопротекторы представляют собой группу препаратов, разнородных по химической структуре и механизмам действия. Существуют средства как растительной, так и животной природы, а также синтетические препараты. История лечения заболеваний печени начиналась с применений метионина и воздействия на метиониновый цикл в гепатоцитах, однако впоследствии от этого метода лечения отказались из-за недостаточной эффективности и повышения синтеза гомоцистеина. По данным исследований последних лет, проводимых в кардиологии, гомоцистеин является маркером высокого сердечно-сосудистого риска, прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС), риска развития коронарных событий, тромбозов, инфарктов и инсультов .
Одним из этапов развития гепатопротективной терапии стало применение препаратов адеметионина, синтезированных изначально в качестве антидепрессантов. Их механизм действия ориентирован преимущественно на метиониновый цикл и внутрипеченочный холестаз. Препараты УДХК обладают в большей степени желчегонным действием, оказывают стабилизирующее действие на гепатоциты при внутрипеченочном холестазе и вирусных гепатитах. Флавоноиды расторопши первоначально использовались в инъекционных формах как специфический антидот при отравлении бледной поганкой. Их действие основано на нормализации внутрипеченочного транспорта желчных кислот, взаимодействиях глутатиона и процессах детоксикации, также отмечена стимуляция синтеза белка на рибосомах, что используется в лечении токсических и вирусных гепатитов. Препараты L-орнитин-L-аспартата применяются в лечении и профилактике печеночной энцефалопатии, действие их основано на воздействии на орнитиновый цикл, утилизацию азота и синтез глутатиона .
В лечении заболеваний печени находят применение антиоксиданты, связывающие продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). Однако их применение в настоящее время не имеет достаточной доказательной базы. Пентоксифиллин применяется в лечении НАЖБП в качестве ингибитора ФНО. Также в комплексном лечении стеатогепатита в последние годы применяется метформин, ряд исследований показывает лучшие результаты применения тиазолидов (рис. 8) .
Стандартом терапии на сегодня является ЭФЛ - незаменимые средства для развития и функционирования клеток печени. Основная фракция ЭФЛ представлена фосфатидилхолином, который является основным компонентом биологических мембран. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с регенеративными свойствами печени, определяющими возможность производить новые клеточные мембраны, собственно, которые на 65% состоят из фосфолипидов. Попадая в организм, фосфатидилхолин восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени .
Основными действиями, которые выполняет фосфатидилхолин в организме, являются восстановление структуры мембран гепатоцитов, антиоксидантное действие (ингибирование ПОЛ и связывание свободных радикалов), антифиброзный эффект (предотвращение накопления коллагена 1-го типа, увеличение активности коллагеназы).
Кроме влияния на клеточные мембраны, ЭФЛ улучшают функции рецепторов, в том числе инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей расщепление хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности, и лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в образовании липопротеинов высокой плотности. Стимуляция триглицеридлипазы под действием фосфатидилхолина способствует выделению жирных кислот в кровоток и уменьшению стеатоза печени. ЭФЛ уменьшают выраженность стеатоза печени не только при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ), но и при алкогольных, токсических поражениях печени .
Доказательная база
История изучения свойств препаратов ЭФЛ (Эссенциале) началась с исследований F. Kn ü chel, опубликованных в 1979 г. Он проводил экспериментальные исследования на бабуинах, используя гепатотоксические дозы алкоголя. Контроль изменений гепатоцитов проводился с помощью микрофотографий клеток печени. В результате исследования были получены данные о деформации и разрушении клеточных мембран под действием алкоголя. Опытная группа обезьян получала препарат ЭФЛ, контрольная группа не получала терапии. По окончании наблюдения показатели цитолиза в группе лечения снижались, на микрофотографиях были получены убедительные данные о восстановлении клеточных мембран (рис. 9) .
На сегодняшний день проведено более 250 исследований ЭФЛ, показавших возможности эффективного применения данной группы препаратов при разных заболеваниях печени . Большинство исследований было выполнено с использованием препарата Эссенциале. Утверждения о недостаточной доказательной базе в отношении ЭФЛ не могут считаться обоснованными.
В частности, только в последние годы было проведено три рандомизированных контролируемых исследования у пациентов со стеатозом без сопутствующей патологии печени. Были обследованы и получали лечение препаратом Эссенциале более 200 пациентов. В ходе трех указанных клинических исследований было получено свидетельство положительного воздействия ЭФЛ при стеатозе (снижение цитолиза, улучшение морфологической картины), которое имеет уровень доказательности 1b .
Также было опубликовано 4 исследования с участием более 300 пациентов с НАЖБП, имеющих диабет, ожирение или же оба фактора. Во всех исследованиях показано значительное улучшение функции печени у принимающих Эссенциале по сравнению с контрольной группой, снижение трансаминаз и уровня липидов в крови, а также уменьшение признаков стеатоза на УЗИ .
Тактика ведения больных с алкогольной патологией печени с использованием Эссенциале изучалась в 6 исследованиях, 3 из которых были рандомизированными, 2 - двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями. Все исследования показали улучшение функции печени у пациентов, принимающих Эссенциале, по сравнению с контрольной группой. Показана тенденция к увеличению долговременных исходов (3-летняя выживаемость) .
Исходя из наличия качественных клинических исследований, определяющих наличие клинической базы Эссенциале с позиций доказательной медицины, можно рекомендовать делать выбор в пользу данного препарата при необходимости терапии гепатопротекторами.
Зарубежные учебные пособия и стандарты включают рекомендации по применению фосфатидилхолина при синдроме цитолиза в качестве патогенетической терапии с целью восстановления структуры клеточных мембран в комплексе с этиотропным лечением .
«…на основании этих фармакологических и клинических данных, эссенциальные фосфолипиды (фосфатидилхолин) представляются предпочтительными препаратами, обеспечивающими значительное снижение или излечение жировой инфильтрации печени различных этиологий, например, обусловленной употреблением алкоголя или ожирением, даже если первопричина не может быть устранена, как при стеатозе, обусловленном диабетом…» (Kuntz E., Kuntz H-D. Гепатология. Учебное пособие и атлас. 3-е изд. ).
В последние годы все чаще встречаются комбинированные препараты ЭФЛ. Так, существуют комбинации с витаминами группы В, силимарином, с глициризиновой кислотой и др. При этом часть подобных комбинаций оказывается неэффективной или имеет ряд ограничений в применении. Так, длительные курсы ЭФЛ, комбинированных с витаминами группы В, могут вызывать явления гипервитаминоза. Применение комбинаций ЭФЛ с силимарином ограничено у пациентов с желчнокаменной болезнью.
Следует обращать внимание на дозировки препаратов ЭФЛ. Максимальное со держание фосфатидилхолина представлено в препарате Эссенциале форте H и составляет 76%. Препарат производится в Германии с высокими стандартами контроля качества. Необходимым условием является отсутствие доступа кислорода для предотвращения разрушения непредельных связей в молекулах. Именно поэтому высокие требования к качеству производства являются одним из критериев выбора препарата. Эссенциале также выпускается в инъекционной форме. Целесообразно начинать терапию с введения 10-20 мг Эссенциале H внутривенно медленно №10 с последующим переходом на пероральный прием Эссенциале форте Н по 2 капсулы 3 раза в день, длительно (курс лечения не менее 2-3 мес.).
В зависимости от выраженности цитолиза и степени тяжести состояния пациента необходимо применение разных гепатопротекторов. При умеренно высоком и высоком цитолизе или присоединении признаков внутрипеченочного холестаза целесообразно добавление в комплексную терапию препаратов адеметионина и УДХК интенсивным коротким курсом. При высоком цитолизе или общем тяжелом состоянии больного необходимо начало пульс-терапии преднизолоном с начальной дозировки 50 мг и постепенным снижением на 5 мг в неделю (рис. 10). Показанием для госпитализации является умеренно высокий и высокий цитолиз.
Выводы
Необходимо проведение качественной дифференциальной диагностики и определение стадии поражения печени при выявлении синдрома цитолиза у пациентов. Недопустима постановка диагноза без исключения возможных причин цитолиза.
Лечение заболеваний печени должно быть комплексным и включать этиотропную терапию (после постановки диагноза) и патогенетическую терапию (с момента выявления цитолиза). Представляется обоснованным применение препарата Эссенциале форте Н при выявлении синдрома цитолиза в качестве патогенетической терапии.
Список литературы находится в редакции
